交大生物科技系 黃鎮剛教授

• 1.目前生物統計和生物資訊的研究，無論在國內外都非常熱門。請問您是否可以為我們說明一下兩者的區別？

• 2.我們知道自人類基因體解碼後，生物資訊扮演著日益重要的角色，請主任為我們簡述一下生物資訊的基本概念、原理及其應用。

• 3.生物資訊的功能強大之處在於？

• 4.我們知道生物資訊現在十分熱門，但也有不少人因為它現階段無指標性的成功而認為它未來將漸趨沒落，對此主任有何看法？

• 5.由蛋白質的結構我們可以推知蛋白質許多重要的功能。請問生物資訊目前在這方面的發展如何？

• 6.現今國內許多大學紛紛開始投入生物資訊的研究，而交大算是國內最早發展生物資訊的大學之一，請問交大在此領域的優勢為何？

• 7.請教授給予將來有志於生物資訊領域的高中生一點建議？

• 8.生物感測器的發展將對目前醫療效果有很大的提昇。請您為我們介紹一下目前貴系在生物感測器的相關的研究？

 1.目前生物統計和生物資訊的研究，無論在國內外都非常熱門。請問您是否可以為我們說明一下兩者的區別？

有些人認為生物資訊是由生物統計所分支出去的學門，但其實不然。生物統計是利用統計學的方法，將一些和生物實驗相關的結果加以分析、評估，如:決定某種藥物或療法是否有效，但比較沒辦法去解釋它的根本原因。在國外，生物統計是個滿熱門的領域，因為它的實用性，所以很容易在一些醫院或藥廠中找到工作。而生物資訊則是整合統計、機器學習、演算法及資料探勘等方法對生物分子或基因的研究。

在人類基因體計畫（human genome project簡稱HGP）出現後，生物學家發現沒辦法以傳統的實驗方法來加以分析人類龐大的基因序列資料（30億鹼基），所以此時就需借助電腦強大的運算功能來處理這些資料，也就是說除了利用傳統統計的方法之外，還要設計出具有機器學習、人工智慧（artificial intelligence, 簡稱AI）及自然言語處理（nature language processing)功能的電腦來處理這些問題。因此生物資訊可視為利用電腦來加以處理生物問題的一項科學。

2.我們知道自人類基因體解碼後，生物資訊扮演著日益重要的角色，請主任為我們簡述一下生物資訊的基本概念、原理及其應用。

HGP最初的工作階段就利用了生物資訊技術。因為以前生物學家在研究DNA 序列時，都是將序列分段來加以研究，而HGP最主要的目的就是要研究整個人類基因組，因此必須藉助生物資訊的工具，根據這些序列片段重疊性，便能很快地拼湊出整個人類的基因組，此工作即為基因的集合gene assembly。而這些龐大的序列當中我們知道僅有少數片段是具有生物意義的（即基因），其餘多數的序列我們對於它們的功能並不清楚。利用生物資訊的方法我們可以很快地從這些序列當中預測基因，並研究它的功能，再將這些資訊集合成資料庫，以提供給相關的基礎研究或應用。

生物資訊另一重要的工作是利用由基因序列所轉譯的一維氨基酸序列，去預測它所相對的三維蛋白質結構；知道了結構之後，我們便更容易去推知蛋白質的功能了。所謂的結構生物資訊（結構生物）就是利用電腦來模擬或預測生物分子的結構或功能，可視為在電腦中進行生物的實驗。故生物資訊或可屬於計算生物學（computertial biology）的範圍之中。而計算生物學除了生物資訊外又包括了：如生物統計、分子模擬等領域。但是有些學者卻將計算生物學放在生物資訊範疇之下。

至於生物資訊在藥物設計方面的應用：以前的藥物設計有點像是亂槍打鳥，也就是說一次設計出很多種藥物，再加以逐一試驗有無效果，而近來的藥物設計則發展為理性藥物設計(rational drug design)，主要是深究病原體的生理特性，或是根據病原體在體內所致的生化反應變化而引起病狀的原因，藉由電腦的輔助，合理地設計出適合的藥物。其實理性樂物設計發展的很早,只不過現在更可藉由生物資訊來統整各種資料，有助於發展出功能更強大的預測工具。

3.生物資訊的功能強大之處在於？

我們可以說在今日生物實驗若沒有生物資訊的幫助，很難踏出第一步。我們舉個例子來加以說明：假設一個生物學家解出了某段DNA序列後，下一步他要做的便是序列比對的工作，根據序列比對的結果，他能較正確地決定出下一步研究進行的方向，現在只要上網用BLAST這工具來比對序列，只需數分鐘就能得知相關序列的相似及相異之處，這對整個生物領域的影響是非常大的，因為生物資訊能將以往需時數年的工作，只花數分鐘就完成。然而這僅是使用生物資訊的工具而已，真正的生物資訊是：由相關的人才利用電腦發展出更符合需求的工具以供應用。

這只是其中的一個例子，未來生物學家在完成某一階段性的實驗之後，必定會根據生物資訊工具分析的結果，來決定下一步該怎麼做。因此生物資訊在未來必是生物學家研究工作的必要環節之一，就如同現在的分子生物技術一樣。

Microarray（基因晶片）之所以能成為研究基因序列的強大工具，是因為它能一次提供上千段基因片段的訊息，而生物資訊也有異曲同工之妙，甚至能提供更強大的功能。有人將以往傳統的生物研究工作比喻為用釣竿釣魚，而藉助於生物資訊之後，將來的研究工作就如同用漁網捕魚，有效率多了。

4.我們知道生物資訊現在十分熱門，但也有不少人因為它現階段無指標性的成功而認為它未來將漸趨沒落，對此主任有何看法？

這個問題就好像在問我分子生物技術對於基礎生物研究是否重要一樣？它的答案當然是肯定的。現在不論是在研究機構或是生物科技公司，一定需要生物資訊的幫忙。都會有一個電腦的部門專門因應各種不同的需求，來發展一套解決問題的方法，就像我們現在做實驗時，不可能不上NCBI（National Center for Biotechnology Information, 網址為http://www.ncbi.nlm.nih.gov）網站去使用分析工具或搜尋生物資料一樣。事實上，著名的『科學』雜誌(Science)稱生物資訊為現代生物學的sine qua non(必要元件)。很多人對於熱門的定義就是未來的工作好不好找，其實我並不贊成每個人都來唸生物資訊，因為個人有個人的性向，在生物各個領域他們的天份都可以得到很好的發揮。而在未來不管生物資訊熱不熱門，唯有喜歡它而進入此領域的人，才有可能花許多時間投入，而將來也才能成為其中的佼佼者。

5.由蛋白質的結構我們可以推知蛋白質許多重要的功能。請問生物資訊目前在這方面的發展如何？

我們知道蛋白質分子是生物體裡真正作工者，而DNA則是提供合成蛋白質的資訊。蛋白質分子會根據DNA序列裡所提供的資訊，藉由轉錄、轉譯過程，變成氨基酸序列後，再由這段線性的序列，摺疊成具有功能的三級結構，而蛋白質的功能與它的結構之間息息相關，所以若能準確的預測其結構，對於蛋白質功能的揭示將很有幫助，這也是現今蛋白質體學（proteonomics)重點工作，而今年的Nobel Prize化學獎三位得主，就是在蛋白質體學上有卓越的貢獻。

以前的生物學家研究蛋白質功能時，常以定點突變的方法來觀察序列的改變對蛋白質功能的影響，若欲解出蛋白質結構，更需要貴重儀器的輔助，如核磁共振儀（Nuclear magnetic resonance,簡稱NMR）、X-ray繞射方法，這些儀器動輒數千萬甚至上億。若是我們現今卻可利用電腦了解蛋白質一級與三級結構的關係，作為預測蛋白質結構的依據，雖然現今的預測仍有很大的發展空間，因此連IBM這樣國際知名的公司也投入設計預測蛋白質結構電腦的行列，由此可知生物資訊對於basic biology research的重要性是不容小覷的。在國外有一名為CASP的研討會，每年都會提供一段他們已解出結構但未發表的蛋白質序列，讓各研究團隊利用自己發明的生物資訊方法來預測蛋白質結構，作為一場激發各人靈感的有趣競賽。

6.現今國內許多大學紛紛開始投入生物資訊的研究，而交大算是國內最早發展生物資訊的大學之一，請問交大在此領域的優勢為何？

交大算是最早設立生物資訊研究所的大學之一，我們的鄰校清大也設立生物資訊與結構生物研究所。至於交大發展生資的優勢在於：交大原本就是注重理工發展的學校，它的理工背景十分地強，像現在我們生資所裡有三位師資，其中有兩位原本就具有電腦科學的背景，除此我們還與資科系及統計所教授保有密切的合作關係，因此我們能提供學生一個完整的學習環境。同時學校及教育部都給予我們很大的支持，不論是教室、實驗室及相關所需的設備。有一些，許多生物資訊不僅是教導學生如何學會去使用相關工具而已﹣當然學會如何使用是非常重要的，特別未來在這個生物領域的人都要學會使用﹣但我們的方向則是著重於培養學生去研究發展生物資訊新演算法及分析工具。

7.請教授給予將來有志於生物資訊領域的高中生一點建議？

因為生物資訊同時需要關於電腦及生物的知識，這給了我們一個概念，也就是說現在的高中生甚至大學生，在學習時不能太專注於一個學科，因為現在許多研究的，常橫跨數個領域，因此大學生的學習曲線將變的比較長。我的建議是如果你對生物及數理都有興趣的話，你要知道有這個領域可以touch去發揮你的天份，但不要一開始就走的太專了，因為你不知道，未來這個領域的研究還需要哪些知識。

雖然二十一世紀可說是生命科學的世紀，但這不表示往後生物的研究只是生物學家的專利，因為任何人都能以自己專長的方法（物理、化學，甚至生物倫理學【bioethics】）來研究，但相同的是，每個人都需要一定程度的生物知識，就像HGP如果只單靠生物或資訊某一學科的話，是不可能有成果的，它必需藉由跨領域的整合才能達成。

其實從生物裡我們可以學到很多東西，就像人造輪胎的厚度雖然很厚，但每隔幾年就需要更換，而相較於我們腳皮雖比輪胎薄很多，但我們卻沒有更換的問題；另一個例子是熱力學中的卡諾循環（carnot cycle)，它是敘述機器在運轉做功時，效率有一定的限度，但人體的肌肉細胞卻能以很高的效率，利用化學能轉成熱能來運動，這些生物的process都很有趣，而我們則需要從這些例子中go back body to learn something。所以我建議學工程的人都可以學點生物，這對他們其實是滿有幫助的。

8.生物感測器的發展將對目前醫療效果有很大的提昇。請您為我們介紹一下目前貴系在生物感測器的相關的研究？

本系的楊裕雄教授與電資學院的吳重雨院長發展了一套enzyme CMOS chip，它跟一般生物晶片的不同之處在於：材料與訊號偵測精準度與方式的不同。一般生物晶片的材料是玻璃片或薄膜，它是藉由呈色反應的結果去判讀、分析，而我們的生物晶片則是將交大強勢的半導體設計與酵素生化反應結合而成，藉由photodiode這種靈敏的半導體元件，根據輸出的電壓大小去偵測血糖濃度，這對於臨床醫學的檢測是很有幫助的。

此項研究受到了肯定，因而登上IEEE的Circuit and Device的期刊封面，雖然這只是初期的研究成果，但我們曾與台積電討論關於生物感測器的business model，能夠產品化的條件就是：cheap、便利且到處都可以買的到，而以半導體為主體的生物感測器是最能達成這些條件的元件，除此之外，半導體晶片還具有體積小、精準的特性，所以未來還有很大的發展空間。目前楊教授還與交大半導體中心的黃遠東主任合作發展另一套的生物感測器。所以交大生科除了傳統的分生、生化領域的研究外，生物資訊與生物電子亦是交大生科跨領域整合的特色，提供了學生有別於傳統生物研究的另一種選擇。