交大生物科技系 毛仁淡教授

毛仁淡教授為國內利用動物模型來研究心血管疾病的權威，更是許多國家型研究計劃的總主持人… 

1.請毛所長為我們介紹國內外生技產業發展的現況及未來的趨勢？ 

雖然大家常提到「生物科技」這個名詞，但到底什麼是生物科技？可能還很多人不太了解。其實，這個領域可以概分為五大方向，其中包括基因轉殖、複製動物、生物晶片、生物製藥、生物電腦以及電子領域相結合的生物感測器（biosensor），這些方向在未來都有很大的發展潛力，其中較為先進的研究絕大部分都和基因有關。

我們先從第一項「基因轉殖」談起。目前在市場上販售的進口蔬果中，約有百分之五十是經由基因改良（GMO，Gene Modified Organisms）後種植所得的。以番茄為例，現在在市場所販售的番茄比以前的更紅，且又可以抗凍，不會受到冬天的低溫而結凍、損壞，這是因為科學家在番茄的基因中轉殖了來自鱒魚抗凍蛋白的DNA片段。有趣的是，這也引發了一些爭論，如：對素食者而言，當他吃了含有鱒魚基因的番茄時，算不算違反吃素的戒律呢？至於其他應用的實例，還包括了前些時候由台灣科學家所研發出來會發出綠色螢光的小魚（台灣大學），或是特別培育出來的綠色小老鼠等（台灣動物科技研究所），就能吸引飼養寵物的人前來購買，這其中蘊藏著很大的商機。

而基因轉殖技術在生物醫學的應用層面上，我們一直希望將來可以利用豬心來取代人心移植，這是因為豬的心臟與人類的最為相似，連血管的排列走向也相同，可以進行原位移植，因此病人可免去久等捐贈者之苦，但是排斥反應一直是進行移植時所會面臨的難題，現在解決方法是利用基因轉殖技術將豬心的部分組織蛋白改成與人類相類似，讓我們身體把豬心當成是自身的器官，而不會產生排斥反應，我認為這是最理想的解決方法。

第二項「複製動物」，為什麼複製動物一直受到這麼多人所重視呢？這是因為複製是屬於無性生殖，因此無需精卵的結合，只要一個體細胞提供遺傳物質即可，所以若我們想保留生物經由基因轉殖產生的優良性狀，便可以利用複製來加以維持，甚至可以產生大量的相同個體，這在經濟層面所造成的利益是十分可觀的。而如果有一對夫妻在有了一個小孩之後就無法生育，或是第一個小孩不幸死亡，也可以靠複製來得到第二個孩子。但同時它也具有很大的爭議性，並牽涉到許多法律問題，甚至有些人開始擔心將來人類的器官會因此而成為可販賣的商品。

下一項「生物晶片」（或稱為基因晶片），它的強大之處在於可快速地定序及比對生物的DNA遺傳圖譜。藉由生物晶片的輔助，在一天之內就可將一個人的基因解碼完成，而這些程序在以往可能需要一年或更多的時間才能達成。不過他也牽涉一些關於隱私權、工作權等相關的法律問題，因為保險公司能經由遺傳圖譜得知客戶體質，而不讓他投保一些重大疾病的保險。

接下來的事「生物感測器」，這是一個真正將生物與電子結合的領域。以下介紹一個成功的例子：利用鰻魚趨向光源的習性做為biosensor的運作原理，再將鰻魚頭部的感光細胞與機械手臂結合，它便會向光源靠近，這便是一種利用生物細胞作為感光元件而發展成的產品。再舉一例加以說明：如果交通警察在進行酒測時，讓受試者呼氣到由青蛙嗅覺細胞製成的薄膜上，薄膜便會因接觸到酒精而產生新陳代謝的變化，再將變化的訊號經由儀器處理成可供判讀的訊號，此系統即為生物感測器。至於「生物電腦」的發展趨勢又是什麼呢？舉個例子說明：將來在網路上交談時，當對方拿出一朵花我們就可以立刻聞到花香，或是烹飪課程的觀眾也能同步聞到炒菜的香味，我相信這些都是可行的，只是現在尚未有成果。

上述幾項都是現今生技產業的幾個大方向，它們在未來都有很大的發展空間。其中我認為對台灣而言非常重要的一項，就是先前略過不談的「生物製藥」。政府在這個領域投入了許多資源，現在更成立了生物科技發展中心（Development Center of Biotechnology，簡稱DCB），但在過去四、五十年來，台灣在世界西藥發展上之舞台無卓越的表現，我想這是非常可惜的。以瑞士為例，世界十大藥廠中卻有三家是來自瑞士的廠商。瑞士人口比台灣少、國土也不大，但卻成功地發展了製藥產業。舉這個例子是要說明：發展製藥產業並不需要廣大的土地，而是需要很多人才資源的投注，這也才是我們應該思考的地方。就技術層面而言，我們有發展生物農業的能力，但因為受限於土地面積、地形的因素，以及天氣、天然災害等影響，故在農業的發展上有所限制；但相對來說，生物製藥就不受地理環境的侷限，在任何一個城市都能進行，很適合台灣來發展，希望未來政府能繼續投資努力。在日本，生物製藥就非常受到重視。

台灣在製藥產業上一直無法有所突破，我認為最大的原因就是我們一直在做「me too」的工作，也就是說如果將製藥產業分成上、中、下游的話，台灣一直都在做下游的工作。例如在國外發現一種新的治癌藥物，我們的理念就開始想到擴大生產的技術；而我們的概念還是一直停留在發展「專利過期藥物」，而非創新。我們應該加強找尋全盤的領導人。要創造一個新的藥物，需要有很好的有機化學家，經理人才等，研發之後還要做許多人體的臨床實驗，而人體試驗包括兩個階段，但是台灣的研究人員比較忽略這個流程，導致很多醫學院在幫國外公司做phase 2的研究。

要改善目前的窘況，只培養人才是不夠的，而且就時效性而言是太慢了，因為培育一個人才需要五年的時間，而研發一項藥物大概要十年，所以目前十年內是無法培養足夠的人才，所以我認為最快的方法是從國外招攬一個研發團隊，這麼一來就可以直接從事藥物的研究發展，而且最好還能配合上一個很強的行銷團隊。舉例來說，今天我們手上有一個很強的化合物，我們知道它能夠延緩老化，但是首先要找到工廠來量產，接著還要請醫院的人來做人體測試，然後再經過兩、三年的臨床試驗並評估效果後，才能真正的推出販售。

事實上，有很多藥物的療效都是無意間發現的，例如美國的製藥廠發覺女性服用降血壓的藥物後會長出鬍子，才發現它可增生毛髮、治療禿頭。此外，還有威而剛的功效，也是無意間發現的。國外的藥物研發人員可以在發現藥物的新功能後，立即轉換研究方向，並在一至兩年內就推出新產品。其實，在行銷方面我們做得還不錯，但主要是缺乏上游的研究以及全面的策略團隊，所以一定要致力於研發。因此，如果同學對生物、生化很有興趣的話，我想基因工程及生物製藥都是很好的方向，而將來想真正成為頂尖的話，更可以朝生物科技的方向來努力。台灣的潛力與發展加上多年來政府的支持，未來生技產業的前景非常樂觀。

2.在您的研究中，脂質體常被用來做為藥物釋放系統中的載體，為什麼很多研究會利用脂質體來做，可否簡介一下它的運作方式？它未來潛在的商機？除了用在化妝品工業之外，還有哪些用途？

之所以會利用脂質體，是因為絕大部分的藥物都是非水溶性的，例如維他命E等抗氧化劑，要先和脂質體結合後才能溶於水中。第二個原因是如果塗抹在皮膚上，當脂質體進入皮膚內層的細胞後，其中的藥物會慢慢釋放出來。譬如說把避孕藥放在脂質體裡面再植入皮下，就不需要天天吃避孕藥了，因為它具有慢慢釋放的效果。第三點是脂質體可以成為抗癌藥物的載體，因為脂質體不論從腸胃道吸收還是直接注射到血液中，都是先被肝臟所吸收，而我們就能利用這個特性來治療肝癌的病患，也就是說，先把抗癌藥物放在脂質體中，讓它可以變成special target而到達目標器官後，再把藥物緩慢地釋出。更進一步的話，可在脂質體上連接一個抗體，因為抗體具有絕對的專一性，假如我們能做出一種抗體讓它target到腎臟，當腎臟出問題的時候，就可以把藥物置入脂質體中，如此就可以使藥物直接到達需要治療的器官。此外，脂質體應用在偵測方面，也是很重要的，因為可以把放射性物質放在脂質體上面，用以追蹤特定的器官或組織。

脂質體的商機非常龐大，它既可以拿來用在保養品中，也可以攜帶藥物，更能拿來治療心臟病。心臟病的成因是血液內有太多膽固醇，而導致脂肪堆積在血管壁上，而我們能以脂質體將堆積的脂肪帶走。脂質體是不親水的小顆粒，經超音波打碎後，會與水成為類似膠體溶液的混合物，所以它可以被血液攜帶而不會形成團塊。脂質體的來源並非取自於人體內，而是研究人員合成的，而在雞蛋白裡也有很多脂質體，它有點類似細胞分泌出來的磷脂質。

脂質體之所以能成為很好的藥物載體，是因為當它一接觸到細胞膜後，就可以與之融合，而成為細胞膜的一部分，如此就能藉助細胞的吞噬作用把藥物攜帶進去。我們現在已經可以做出不同大小、形狀的脂質體，用來包裹各種藥物做成口服疫苗，如此就不必再使用皮下注射的方法。口服疫苗對畜牧業而言是非常重要的，因為當飼養的豬、魚生病了，只要將疫苗添加在飼料中餵食即可，這是非常方便的。如果設計得當的話，我們就可以控制脂質體使它在胃的酸性環境中不會釋放藥物，等到了小腸後，環境轉為鹼性才會釋放出藥物而被吸收。

此外，在基因轉殖方面的應用是十分重要的。例如，將水母的螢光基因放入脂質體內，接著再把脂質體放在一個小魚的胚胎上而釋出基因，而將來這隻魚就可以發出螢光。相同地，在基因治療中也是將脂質體當成載體，將它送入孕婦的體內，藉以修正或彌補胎兒的缺陷。脂質體的作用可分為臨時性或永久性，臨時性的例子，如：在施行氣球擴張術來暢通心血管後，有時會因為細胞增生而再次堵住血管，為了防止這種情形發生，手術進行時就利用脂質體把抑制細胞生長的基因送進去，而且只讓它的功能維持幾天。終生治療也是可行的，例如有些缺乏胰島素的糖尿病患者，我們可以取出一些胰臟細胞，把它修正為正常的細胞後，再大量繁殖，放回病人體內，這個過程也是利用脂質體作為載體。

3.檢測試劑在生技產業的產值中占一席之地，請問教授有無相關的相關研究計劃？國內生技產業在此表現如何？

目前台灣的生物科技絕大部分再做「檢測」，而拋棄「me too」的概念代之以創新及研發是相當重要的，我們一定要將研究提升到較高的層次。如只知道發明測量血壓的機器，即使能縮減成本，我認為這樣還是不夠好的，因為這並非一個具原創性的構想。我希望將來台灣能發展出一個真正具原創性的產品，舉例來說：發明偵測基因缺損的方法，或是做出和光學顯微鏡同樣大小的電子顯微鏡等，我認為這是可行的。

以前替上百個病人做檢測需要四個小時，但現在只需五分鐘即可，甚至可以做到上萬個病例，而所運用的技術即為「蛋白質晶片」。傳統檢驗過敏原的方式是在皮下注射微量的各種抗原，再看看哪裡有明顯腫大的情形發生，進而得知是對何種物質過敏，這些程序是相當費時的，但如果能以抗體晶片取代的話，就能在幾分鐘內得知結果。現在許多新發展的產品都是使用類似的概念，這方面發展潛力很大。

我個人認為政府這些年來的貢獻是非常大的，所投入的經費也絕對不在少數，其中包括國科會及國衛院所提供的研究計畫及經費，而最直接從事研究的單位，大概就是中研院了。除了國家在這方面的投入外，人才培育則是教授們的責任，我倒覺得教授本身的研究品質在這些年來有所進步，同時也有卓越的表現。

4.您剛才提到進行氣球擴張術時，會利用基因轉殖來做暫時性的治療，那麼在治療心血管疾病方面，有沒有其他方式？可否簡介您的實驗動物模型，以及其他類似治療模式？

我們是使用豬來進行動物實驗（台灣動物科技研究所）因為豬的血管大小及心血管堵塞處與人的動脈相類似，如果改用其他動物來做實驗的話，血管管徑就太小了。動物模型的第一步驟是先用氣球把血管破壞，讓它產生堵塞的情形，或是讓實驗動物吃得很好，而產生動脈硬化，我們是用蘭嶼迷你豬來做實驗的，但其實使用豬的成本是不低的。而實驗方法首先是放入一根導管，然後用Ｘ光去照，以監控導管的位置，接著再加入染劑，在螢幕上就可以看到是否有堵塞。最近有一種藥物，就是抗氧化劑，已經被證明可以防止動脈硬化發生。因此我們可以在手術之前先施予大量的抗氧化劑，這是另一種不必使用基因療法的方法。

而談到挑選實驗動物的重點，最重要的是要能在最短的時間內達到我們要求的效果。例如今天要研究一種降血壓的藥物，我們就需要天生就患有高血壓的動物，目前這些特殊的實驗動物是可以購買的，而如果無法購買，就只好自己製造，例如我們需要患有精神病的小老鼠，那麼就給正常老鼠一些藥物，使牠精神狀況出現問題。在台灣，某些動物模式是由國科會之下的動物實驗中心所提供。當然，也可以由國外進口實驗動物，國外有一家公司專門繁殖這些具有疾病的老鼠，叫做Jackson Laboratory，他們最近也計劃在台灣成立「動物養殖中心」來提供這些實驗動物，這也是有商機的。 

5.什麼樣的機緣讓您去做動脈硬化的研究？

這是因為我在美國留學時，週遭許多人都在研究心臟病，而事實上我取得的博士學位是來自Bayler醫學院的，再加上心血管疾病在美國一直是個嚴重的問題，每年都有許多病例發生，所以就逐漸朝向這個主題發展。

6.請問目前臨床醫學上用來預測心臟病的檢驗方法?

現行檢驗心血管疾病的方法是偵測血液中危險因子含量的多寡。在美國研究時我發明了九項檢驗方法，分別是偵測血液中不同脂蛋白的濃度，測試到最後發現HDL（High Density Lipoprotein）的apo A-1與心臟病的發生最為密切，當它的濃度越低，將來發生心臟病的機率就越高。至於一般常聽到的膽固醇，因為有50%的心血管疾病患者，他們體內的膽固醇濃度與一般人無異，故膽固醇並非一個很好的指標性因子，目前在國內的臨床檢驗上是測量HDL中脂質的含量，而測量apo A-1的方法還是很少人在用。

由於毛所長利用動物模型揭示了許多關於心血管疾病的成因及藥物治療的模式，及研究心臟疾病與特定基因的關係，因此本刊指導教授台大醫院小兒心臟科教授醫師王主科博士特來向毛所長請教幾個問題，由於許多涉及艱深專業知識，因此本文只節錄其中適合讀者閱讀的片段。

8.願意回國任職並選擇交大有哪些原因？

在八年前，因為政府於台灣動物科技研究所（之前的養豬科學研究所）成立了Cardio Vascular Research Center，並邀請我回來參與，所以我便回到台灣，現在的台灣動物科技研究所非常進步，對國家生技發展有卓越之貢獻。之後，交大校長極力推動生物科技的發展，而我在之前其實也一直都是交大的客座教授，可能又因為我比較年長一些，我想這就是主要的原因。我覺得台灣研究環境缺點便是研究助理都待不久，往往一年後就要重新再找人，但在交大研究生較多，可以把一個主題拆成很多小子題讓學生們來研究，也就不會要不停換人的困擾，是一個很不錯的優點。

9.毛教授研究申請註冊專利相當多，請您談一下在這方面您的看法以及政府如何善用發於研究者專利權，來獎勵國內之研究人員？

在此，我先介紹專利權得己的特點：1.專利權的維護需每年繳交一定數目的維護費用（maintenance fee），如果不繳交的話，專利權可能在第二年失效。2.專利權的內容必須公開，當別人用相同的方法卻做不出相同的結果時，你的專利權也就失效。3.專利權是屬於原創作者的或執行機構，協助執行計畫的人並無專利權，但原創作者可以將協助者列入專利權名單，或是每年分一定比例的利潤給他們。國內專利權的申請是經由專利局審查合格後發予的，但權力僅限台灣，因此申請美國專利是比較powerful的，原因有兩點：1.因為美國的市場利潤較大。2.美國的生技產業較發達，如果一項產品在美國沒有專利的話，很可能會被仿效。

美國專利申請的標準是十分嚴格的，如果他們發現你的專利中含有虛假不實的成分，或是引用到別人的技術而不申報的話，專利的申請就會完全作廢。乍聽之下似乎覺得美國專利的申請是十分困難的，但如果有一個好的律師團隊幫忙逃開一些地雷的話，也並非難事。此處舉一個例子加以說明：美國各大藥廠的藥物其實都是互相抄襲的，但每家藥廠都擁有自己專屬的專利。當新的藥物推出時，別家藥廠就開始研究它的藥理，雖然藥物的化學結構是不容許被抄襲的，但當熟知藥理後就能設計出與之功能相似的新藥物，這在美國是層出不窮的。美國曾有一個藥廠推出降血壓的藥物，當它藥效發作時會發出惱人的硫磺味，而另一藥廠就將藥物含硫的部分用甲基（CH3）取代後而推出販售，其實這是很明顯的抄襲行為，但申請專利時只要將此部分略過不提來鑽漏洞的話，專利申請就會通過，然而這需要很好的律師團隊才辦得到的。

當你發現一種新的藥物而獲得專利時，若藥廠要生產此種藥物或是使用相關的技術時，就需給付你權利金，至於金額的多寡多是私下協商的結果。例如交大的一位教授發明了一種特殊的合金， 適用於高爾夫球桿的開發，美國就有許多廠商與他簽訂使用專利權的合約，每年可收取一定金額的權利金，他也很慷慨地把一半的金額分給他的研究生，作為獎勵研究的用途，權利金的收取時間約十至十五年。還有另一種技術轉移的方式，就是將專利權買斷，付予原創作者一定金額，並每年分得一定比例的商品利潤，因此往往當你發明一項專利時，這輩子就會不愁吃穿，但發明者通常不會因獲得金錢上的報酬而滿足他的求知欲。

10.國內的研究人員在研究態度上與您在美國看到的有何不同？

國內外研究人員因為環境的不同所造成的差異可分為以下幾點：1.實驗進行時有很多藥品或材料是國內廠商無法提供的，此時就需要向國外訂購，如此很容易造成時間及金錢上成本的耗費。2.國內的研究人員時常把研究主題focus在很小的範圍裡面，而且實驗室間的彼此交流情形較國外弱。3.國外的競爭較強，如果沒有發表成果的話，隔年就可能拿不到研究經費。4.國內研究助理的流動率較高，容易造成實驗進度中斷。其實國科會、衛生署、農委會及國衛院等相關機構一直在推動許多研究計畫的進行，以促進國內研究環境的提升，做得相當不錯。