ＷeＧenius第22刊‧2007年‧

國防醫學院醫科所‧司徒惠康教授
劉亦棻／盧映儒　專訪

問：分子醫學是什麼？為什麼要研究分子醫學？

答：分子醫學就是「用分子生物學基礎去研究疾病相關機轉」的科學。這門學問需要有堅實的分子生物學、遺傳、基因體、生物化學與細胞生物學基礎，也就是說，分子醫學其實是一門跨領域的學問。它對醫生的診斷和治療可以提供更寬廣同時也更專一的幫助。舉例來說，有甲、乙兩個病人，分別得到腦瘤，初期兩個腫瘤大小相同，症狀亦類似；但甲病人之後有癌細胞快速轉移的現象，乙病人則否。一般的外科醫生可能就只是開刀切除，並不會刻意研究「為什麼一個長得快而且又會轉移，而另一個不會」這個問題。而且病理切片中也看不出來，因為兩人的癌細胞長相一樣。如果是一個研究分子醫學的人，他可能會透過分子生物學、基因體學、蛋白質體學去分析兩種腦瘤細胞上某些的蛋白質的表達是否相同？是不是有能夠幫助腦瘤細胞穿透血管壁以進行轉移的蛋白質？如果有，又是因為什麼因子使這些蛋白質產生變多？當醫生能夠知道更深入、更細節的[分子]病程，原本用同一種治療方法的病人可能就得採用不同的療法以增進治療的成效和速率，同時也能提高預防某一疾病的成功率。

問：什麼是基因治療？它有什麼用途？

答：基因治療是分子醫療的一種，直接修改或加強某些特定基因使患者功能異常的細胞恢復正常功能，通常這種療法對單一基因異常的基因疾病療效較強，對多基因性疾病則較不適合。所謂單基因異常疾病，就是指該疾病的產生只受到一個基因的控制，有名的例子包括Adenosine Deaminase Deficiency（腺苷脫胺酶缺乏症，俗稱泡泡龍）和Cystic fibrosis（胞囊纖維化症）。以腺苷脫胺酶缺乏症來說，得這種遺傳疾病的小孩天生就有免疫機能的缺失。腺苷脫胺酶是核苷酸代謝的時候必備的酵素，少了這種酵素，核苷酸無法正常代謝，DNA就無法正常合成，且對細胞造成嚴重毒性；患此病的小孩在骨髓細胞中這種酵素就沒有活性，因此分裂出的淋巴細胞會死亡，而淋巴細胞是人體免疫系統中很重要的一種細胞，少了此類細胞，人的免疫功能會喪失大半，只能在無菌的空氣帳篷中活動。之前美國與法國就發明了基因療法，利用反轉錄病毒載體（retroviral vector，如愛滋病毒設計出之載體）可以把基因插入寄主細胞染色體的特性，把好的Adenosine Deaminase基因利用反轉錄病毒載體插入患者的骨髓細胞染色體中，讓這些骨髓細胞可以正常分裂。這種治療方式也不會有細胞排斥的問題，因為這些細胞都是取自患者。

但是這種療法也有副作用，因為病毒把DNA插入細胞的位置並不一定，可能會因此把原本不活化的基因活化，或是把原本活化的基因關掉，在美、法的實驗中，就有這樣的例子。在十多個實驗者中，有兩個受試者就因為基因療法得到血癌(leukemia)，可能是因為致癌基因被活化或是抑癌基因被關掉。也因此，兩國的基因療法研究被迫中止，除了安全考量外，政府亦得面對這些補償費用，還有保險公司不願承保等問題。有趣的是，去抗爭反對中止研究的，正是這些病患和他們的家屬。對他們來說，基因治療雖然有百分之十到二十的風險，但是至少是有希望的，對家長來說，看到小孩能自由的活動是比什麼都來的令人開心；並且，血癌並不是很難治的癌症，以傳統的醫療方式就可以達到不錯的控制。

問：什麼是自體免疫疾病？為什麼很難治癒？

答： 人體的免疫系統在人的健康維護中扮演非常重要的角色，人一天到晚都從不同管道接觸到病原體，例如口腔、鼻腔黏膜、呼吸道、泌尿道等，而我們並沒有因此常常生病，就是因為我們有很強的免疫系統，包括淋巴細胞和吞噬細胞等等。癌症病人在接受放射及化學治療後會變得身體虛弱，就是因為免疫系統受到放射及化學療法的破壞。

但是一旦這麼強大的系統調控上出了問題，回過頭來攻擊自己身體裡的細胞，就會產生嚴重的後果，像是自體免疫疾病。人體的免疫系統長久以來演化出可以辨識自身細胞或是外來病原這個重要的能力，在免疫學理論中有一個重要的學說，那就是clonal deletion model（株落刪除模式），也就是會攻擊自身細胞的免疫細胞會在骨髓(B淋巴細胞)或胸腺(T淋巴細胞)中成熟的過程中自己死亡。舉B淋巴細胞為例，B淋巴細胞（B cell）是會產生抗體的免疫細胞，人體中有成千上萬種不同抗體存在，而每一個單一B淋巴細胞上所攜帶的抗體都是單一種的，不同B淋巴細胞上的抗體則是不一樣的，這是因為骨髓細胞在分化為B淋巴細胞的時候，每一個單一B淋巴細胞染色體內製造抗體的基因會進行重組（rearrangement），再將重組後抗體基因製造之抗體結構表達在B淋巴細胞表面上；抗體基因隨機重組的結果據估計可達十的七次方（千萬）種，如此一來，幾乎人一生中會遭遇到的病原菌或抗原，都可以在人體中找到相對應的抗體，想當然，會辨識人體細胞上抗原的B淋巴細胞也可能在過程中產生。在健康人身體裡，所有B淋巴細胞會在骨髓內進行成熟及篩選過程，其中有潛力產生攻擊自體細胞的B淋巴細胞以表達在細胞表面上的抗體和骨髓內stroma（間質細胞，如結締組織等）細胞上的自身抗原結合，就會進行細胞凋亡（apoptosis），這個過程就稱作「deletion」。人體中是依靠這樣的機制去過濾掉會攻擊自體細胞的不正常B淋巴細胞，而T淋巴細胞（T cell）也是透過類似的方式，但是是在胸腺組織中進行的。這個理論在被提出了三十年之後才在動物實驗中被證實，提出理論的免疫學家也獲得了諾貝爾獎。科學上有點”看似”不公平的地方就在於，通常會得到大家重視的都是提出理論的學者，而不是那些做實驗證實理論的科學家，可能大家會覺得實驗者只是跟隨提出理論的人的腳步。理論學家可以不用管應用層面的問題，只要他們的理論是無懈可擊的。雖然乍聽之下是很不公平，但是世界上就是有些很聰明的人，他們的貢獻是劃時代的，甚至是超越當代的。

回到原本的話題，如果人體中每一種B淋巴細胞都只有一兩顆，一旦要面對大量同種病原菌，所產生的抗體勢必是不夠用的。這牽涉到B淋巴細胞的活化與增殖。在人體中的許多部位有淋巴腺或淋巴組織，比如腋下、鼠蹊部、腸胃道淋巴腺，扁桃腺、脾臟等等；淋巴腺就像是淋巴細胞的大本營，平時在血液中淋巴細胞的數量都不多，但是淋巴腺中聚集著非常多的淋巴細胞，雖然每一種B淋巴細胞的數量不多，但是當病原體到達淋巴結的時候，能產生和該病原體上抗原結合之抗體的B淋巴細胞就會大量活化與增殖，形成大量單一形式的B淋巴細胞以對付特定的病原菌，或者產生訊息，把在身體其他部位的該種B淋巴細胞或相關免疫細胞集結到有病原菌的那個淋巴結裡；這就是為什麼在生病的時候淋巴結會腫大的原因。

正因為人體的免疫系統是利用這種方式進行病原體的清除，一旦有細胞可以逃開deletion的過程，無論是基因的缺損或是骨髓細胞的缺損，自體免疫疾病就有可能發生。例如有一種自體免疫疾病像重症肌無力，某些抗體會不正常的與神經突觸上的傳訊傳導受器（receptor）結合，使正常該與受器結合的傳訊因子不能與該受器結合，因此造成肌肉無法收縮，患者會有脖子歪、眼皮下垂、流口水的症狀。正因為會產生這種自體抗體的B淋巴細胞在骨髓內逃避了deletion的過程。

另外有一些自體免疫疾病是由病原體造成的。有些病原體的抗原和人體某些組織的抗原很像，抗體的大量產生，除了會消滅病原體，也可能同時攻擊人體的組織，造成組織死亡。這一類的疾病包括風濕性心臟病和自體免疫糖尿病。風濕性心臟病是因鏈球菌誘導特定類型的B淋巴球大量複製，感冒好了以後，還存在的抗體會去與和鏈球菌細胞壁抗原相似的心臟瓣膜上的特定蛋白質結合，使細胞壞死，造成心臟發炎。

綜上所述，自體免疫疾病的發生是很難完全被預測的，當它開始了就是開始了，也很難去根治，因為這些selection和deletion的能力與過程，通常是和基因有關。

問：為什麼自體免疫會導致糖尿病？

答：簡單說糖尿病主要分成兩種，一種是因為胰島素分泌不足，一種是胰島素受器的敏感性不好。胰島素是由胰臟中胰島組織中的β細胞產生的，因β細胞被摧毀，不能分泌胰島素所造成的糖尿病稱為第一型的糖尿病（Type I Diabetes）或幼年型糖尿病，相反的，因為胰島素受器的敏感性不好所造成的糖尿病稱為第二型糖尿病（Type II Diabetes），除基因影響外，通常是因為缺乏運動或是飲食不當引發。第一型的糖尿病常在小孩中出現，主要是由基因因子與環境因子共同造成，環境因子如coxsakie virus（柯薩奇病毒）誘發。和風濕性心臟病類似，柯薩奇病毒被人體免疫系統辨識的部份和胰島組織中β細胞內某一特定蛋白質片段相似，因此免疫細胞會去攻擊β細胞，β細胞被摧毀殆盡，體內就沒有胰島素。通常這類疾病好發於秋冬，在秋冬季節常可以看到小孩發燒，症狀和感冒差不多，可是等到三四天後燒退了，小孩卻得到糖尿病，這些小孩很可憐，一輩子都要靠施打胰島素來維持他們體內血糖的濃度。

問：乳癌、卵巢癌、腸癌、鼻咽癌是已知可能和遺傳有關的疾病，哪一類的癌症比較可能會有遺傳性的傾向？

答：這些癌症裡，其實大部分的疾病都是同時受到環境和遺傳因子的影響，兩者間交互作用後的結果才是我們看到的疾病。此外，癌症通常是多基因調控的疾病，只有其中一種並不一定會造成癌症，因此，癌症的基因療法和一般的單一基因缺陷疾病的基因治療概念不同，以往的基因療法是要加強或是促進某些基因的表現，但在癌症的例子裡，我們是要去抑制造成癌症的基因的表現（而且有許多可能的基因）或是把腫瘤細胞消滅。有幾種方法是比較常用的，其中在免疫學上的方法是加強免疫系統的功能。在健康人的身體裡，癌細胞是可以被免疫系統辨識出來然後破壞的，會造成一團癌細胞產生，通常是免疫細胞在癌細胞還很少的時候沒辦法將它辨識出來，因此我們可以加強癌細胞表現出特定可以辨識的分子的量，或是加強免疫系統的辨識力來提高癌細胞被抓出來的可能。

因為癌症基因療法上的困難，目前還沒有很重大的突破。除了剛提到的方法，另有一種常用的方法就是把癌細胞和樹突細胞（dendritic cell）或是其他免疫細胞混合，受到癌細胞本身及我們加入之特定基因調控的刺激，樹突細胞或免疫細胞就會分泌大量cytokine（細胞激素），再把這些細胞移植回患者體內，就可以利用細胞激素使體內免疫細胞大量增生，達到消滅或是縮小癌細胞的療效。不過這些療法都還沒有很穩定的療效，大部分都還在試驗的階段。

癌症之所以會產生，主要原因是因為癌細胞初生時，異常的蛋白質表現量可能低於免疫系統可以辨識的量，等到免疫系統看出來這一區細胞有問題的時候，癌細胞群已經很大了。上述治療跟疫苗原理有點類似，疫苗的製作是把死掉或減毒處理的細菌或是病原體打入人體，人體便可以受到這些毒性不強的抗原的刺激，產生多量的特定免疫細胞。在癌症的例子中，癌細胞上可供辨識的抗原因子非常少也比較不明顯，所以非常不易辨識罷了。當然，免疫系統是為了對抗外來病原體而演化出來的，如果它變得比較愛攻擊自體組織，對人體來說絕對不是好事。

問：去年中研院研發出醣晶片可以偵測病毒和癌細胞，除了生物檢測外，現代免疫學還有什麼新的發展？

答：中研院研發出的醣晶片比較偏向生化的領域，它是利用晶片上可以辨識特定的醣分子化學分子來看是否有某些和病毒或癌細胞有關的化學分子存在。這項技術應該還在發展階段，但是它的潛力很大，除了可以拿來做診斷外，也可以拿來當作判斷療效的工具。舉例來說，病患原本如果有十分之八的醣晶片顯示出陽性反應，在治療後減為三成，那很明顯我們可以看出這個療法發揮功用。這種醣晶片如果能和生物資訊、電子機械等等的科學結合，相信它可以處理的問題會更多，能應用的層面也會更廣。

問：對免疫學有興趣的學生，將來可以朝哪些方向發展？

答：我覺得免疫學是門很古老的科學，人體的免疫系統在人類健康維護與生命繁衍中扮演非常重要的角色。在一兩百年前的醫生就知道人體中有免疫系統的存在。任何病原體也是有生命的，所有的病原體都一樣需要繁衍，細菌或許可以在培養基上生存，但病毒需要宿主細胞才能複製，如果病毒每次都會把宿主細胞殺死，這對該種病毒來說其實是不利的，所以像是SARS那一類來勢洶洶的病毒通常都會消失的很快。

愛滋病毒或許可以說是一種特例，但就某方面而言，這也和人類本身過度開發有關，愛滋病毒是從非洲叢林起源的，如果人類沒有過度去開發，愛滋病毒可能可以和已經可以和它和平共存的宿主一起存在，愛滋病在人類族群中的傳播途徑其實少於流感病毒，是人類提供了特殊的傳播途徑才會使愛滋病毒變成難以根絕的傳染病。愛滋病的疫苗很難研發，因為它的生物特性與變異性太大了，不易找到共通可用的有效抗原。

免疫學是很傳統的，但是我覺得它未來的發展方向可能是朝向第一線防禦（非專一性免疫）的研究，因為以往免疫學都比較偏向第二線防禦（專一性免疫）。其實說醫學發展，人類對醫學發展的成效與驕傲其實是建立在很薄弱的基礎上，在我們覺得我們可以控制B型肝炎的同時，不同型的肝炎卻紛紛冒出，就像人類破壞生態平衡，我們在發展醫學的同時也在破壞疾病間的平衡，我們不能確定何時大自然會反撲。有時我甚至會想，與其砸重金發展愛滋病的療法，倒不如撥部分的經費去做衛教宣導或公共衛生教育，這些預防宣導的成本很低而且可以影響的範圍很大，相較之下是比較有效益的。