台大醫院李宣書醫師 肝膽腸胃科
ＷeＧenius第11刊‧2004年‧
台大醫院‧李宣書醫師【醫師介紹】
劉亦棻 專訪
1.肝臟是人體內最大、最重的內臟,同時也是身體裡最大的化學工廠，是人類賴以維生不可或缺的器官。然而，在台灣肝炎一直以來卻如同國病般為我們的健康大敵。想請您為我們介紹下列幾種常見的肝病：
2.肝臟的機能有哪些呢？若人體喪失這些機能會出現什麼樣的問題呢？
7.我們可以利用幹細胞或組織工程，達到基因治療的目的嗎？對於肝病治療上將有什麼貢獻？
1.肝臟是人體內最大、最重的內臟,同時也是身體裡最大的化學工廠，是人類賴以維生不可或缺的器官。然而，在台灣肝炎一直以來卻如同國病般為我們的健康大敵。想請您為我們介紹下列幾種常見的肝病：
我們先從肝炎開始講，肝炎分為好幾種，第一種就是所謂的「病毒性肝炎」，亦是台灣的肝病中最重要的。我們現在所知道的病毒性肝炎有A型、B型、C型、D型、E型（A、B、C只是以病毒發現的順序來命名），每一型的肝炎都是由不同的病毒造成的，其中除了B型是DNA病毒，A型、C型、D型、E型都是RNA病毒。這些病毒感染人體以後主要都會造成肝臟的受損，所以又稱為趨肝性病毒。
一般我們肝臟科都會專注在這些趨肝性病毒，而目前台灣最重要的就是B型跟C型肝炎，為什麼說這兩種肝炎最重要呢？因為B型跟C型肝炎都會造成慢性肝炎，只有慢性肝炎才會導致肝硬化跟肝癌，其實D型也會造成慢性肝炎，但比較特殊的是，病人一定要先有B型肝炎才可能有D型肝炎，這是因為病毒的寄生關係，D型的病毒必須要寄生在B型的病毒裡面才能夠繁殖、複製，所以還是B型肝炎比較重要。
肝病在台灣那麼重要，其實是因為肝病而死亡的人很多。國人的十大死因第一名就是癌症，癌症裡面，肝癌跟肺癌就是前兩名，而十大死因裡面的第六位是慢性肝炎。我們所謂的肝病三部曲：第一部是慢性肝炎，一、二十年以後才會有第二部的肝硬化，而肝硬化的病人每年大概有5%會變成肝癌。
肝臟是人體最大的器官，肝硬化以後，肝臟的機能會逐漸喪失。肝為什麼會硬化呢？其實跟人體其他器官一樣，譬如皮膚受了傷或慢性發炎後就會有結疤反應，這個結疤反應在肝臟就是肝纖維化，纖維化越厲害後就導致肝硬化。所以肝臟發炎得越厲害、時間越久，就越容易發展到肝硬化，肝硬化才會造成人的死亡。目前已知肝硬化是肝癌的最重要的引發因子，肝癌的病人大概70%～80%都合併肝硬化，尤其是小孩子，得肝癌的小孩子幾乎100%都患有肝硬化。肝癌是個很難纏的疾病，太晚發現的話就很難治療。
現在很多人研究的方向是：同樣是B肝的患者，為什麼有一些病人容易得肝癌，有些人不容易？這大概有兩個因素，一個是病毒的因素，譬如不同類型的病毒；一個是人體的因素，也就是基因遺傳的問題。例如說一個肝癌的患者，家族裡好幾個兄弟姊妹都有肝癌，這在我們臨床上是很常見的。這給了我們一個啟示：得到肝癌除了病毒的因素，還有一個因素就是宿主，也就是我們個人體質的差異，也就是所謂的基因。有些人的基因就是容易好發肝癌，基於這個原因，現在就有很多人想要用基因科技的方法去找尋，哪一種型態的基因圖譜比較容易得到哪些癌症，看將來能不能改變容易得到癌症的基因。
肝炎可分為急性肝炎跟慢性肝炎，定義是六個月為期限，假若肝炎維持到六個月以上的話，就是慢性肝炎。慢性肝炎並不會造成死亡，病人頂多就是會比較容易疲倦，得到B型跟C型肝炎大概就是一輩子帶原，但不會死亡，只是病情時好時壞；但是急性肝炎就可能造成死亡，急性肝炎裡面大概有千分之一或二的病人會有所謂的猛暴性肝炎，一旦得了猛暴性肝炎，很快的幾乎整個肝臟的肝細胞都會被破壞掉，死亡率很高，大約80%以上。
猛暴性肝炎部分是病毒造成的，也有一部分是藥物造成的，譬如說亂吃藥物、蛇膽，甚至一些中藥都有可能傷肝、破壞肝細胞。前一陣子榮總有研究哪些中藥會對肝臟造成傷害，在當時還引起喧然大波，事實上，中藥的成分那麼多，我們沒有那麼多的人體試驗，所以只能用推斷的。當然不只是中藥，很多西藥也會造成猛暴性肝炎，像是止痛或殺黴菌的藥，譬如口服的香港腳藥，所以使用時我們會特別小心。
病毒性肝炎急性的話也會造成猛暴性肝炎，像有一部分B型肝炎會急性發作，90%～100%的肝細胞都死亡了，變成猛暴性肝炎，引起所謂的肝衰竭。有人說比較壯的人得到猛暴性肝炎會比較嚴重，但是其實都一樣，猛暴性肝炎就像是把肝臟切掉一樣，也就是說整個肝臟都失去功能了，會引起肝昏迷等。我們現在最頭痛、最束手無策的問題就是猛暴性肝炎引發的肝衰竭，除了換肝手術外目前仍然沒有很好的治療方法。
另外還有一種肝病是脂肪肝。產生脂肪肝最常見的原因就是肥胖，超過標準體重的人，大約有80%都會有脂肪肝，另外喝酒、酒精性的肝炎、糖尿病、高脂血症…等都會產生脂肪肝，這些因素裡比較麻煩的就是喝酒引起的脂肪肝，容易變成酒精性的肝硬化，也可能產生肝癌；但如果是肥胖引起的脂肪肝，就我們的觀察，其實它的傷害性是蠻小的，比較不會變成肝硬化，雖然說最近有一些研究提到，某一類的非酒精性脂肪肝也會引起肝硬化，但是這個比例在台灣來看是蠻低的，所以脂肪含量稍微高一點，抽血檢驗肝功能指數會稍微不正常，但事實上不會有什麼大礙，只是會造成心理上的一些負擔而已。
慢性肝炎大部分是不會死的，但是肝硬化就會，肝硬化到了末期以後，就可能因諸種併發症造成死亡，肝癌也是一樣。晚期的肝癌到現在還沒有一個很好的治療方法可以根治，而我們門診現在能做的，就是要追蹤檢查，譬如說你有慢性B型肝炎、慢性C型肝炎，或是肝硬化，這些病人發生肝癌的機會較平常人高，所以我們會請這些病人要定期追蹤檢查；檢查有兩個項目，第一個是腹部超音波檢查，第二個是檢查血液裡面的胎兒蛋白。
胎兒蛋白是肝癌在血液裡面的一個指標，癌細胞長出來的時候，這些癌細胞會製造分泌胎兒蛋白，跑到血液裡面，抽血檢查的時候便會發現病人的胎兒蛋白升高，這時候就要去懷疑到底是不是得了肝癌，一般大概都是4～6個月就會追蹤檢查一次，一旦發現肝臟長癌細胞，就趕快治療。目前小型肝癌的治療成績已有很大改善，但肝癌治療以後容易復發，有三分之一的病人開刀一年以後會再復發，一半是因開刀時癌細胞早已轉移到其他的部分，所以開完刀後又再長出癌細胞來，另外一半的原因，就是肝臟已經硬化了，切掉這個長癌的部分，別的部分還是可能會再長癌。
常常會有病人問肝硬化是肝臟的幾分之幾硬化？以為只是某部分有硬化，其他部分都是好好的，但其實不是，肝硬化是整個肝臟的。肝癌切掉以後，如果別的地方又長出肝癌，一經發現就要立即再切除，有很多病人都是開了三、四次刀，甚至是打酒精把癌細胞燒掉，開到最後變成多發性的肝癌之後便不能再開，只能改用其他效果較差的治療方法，這就是肝癌難纏的原因。我們現在能夠做的就是及早發現，及早治療，當癌細胞還很小的時候趕快處理，而這時候轉移出去的機會也比較小，所以這時候把它切除掉的話，再復發的機會也比較小。我們也有一些病人經過治療以後活了二十年，也有很多是活了十年以上的。
2.肝臟的機能有哪些呢？若人體喪失這些機能會出現什麼樣的問題呢？
肝臟是我們體內最大的化學工廠，最主要的功能就是製造一些特殊的蛋白質，譬如一些凝血因子。凝血因子的功能是止血，如果凝血因子不夠的話，當受傷出血時，血就不容易止住。肝臟也會製造白蛋白，白蛋白存在於我們的血管裡面，維持血液的滲透壓，如果白蛋白不夠的話，水分就會跑到血管外面，造成水腫。假如說肝機能不好，白蛋白的製造減少，血液裡面的白蛋白降低，就容易造成水腫、腹水，腹水多就容易引起細菌感染，造成敗血症，而導致病人死亡。
肝臟的第二個主要功能就是｢解毒｣，肝細胞裡面含有一種很特殊的解毒酵素，我們稱為p450。當我們吃了藥或食物，或是腸子裡面的細菌代謝完以後產生了一些有毒的物質，這些有毒的物質經過腸的吸收到了腸靜脈，就會流到肝臟裡面，在肝臟裡面進行解毒。假如說肝機能不好，這些毒素就沒有辦法在肝臟裡面代謝清除掉，嚴重的話就是一些肝臟代謝不掉的毒素會跑到腦部，引起肝昏迷，肝昏迷也是一種肝硬化造成病人死亡的重要因素。
另外一個肝硬化會造成死亡的因素就是肝門脈的靜脈壓升高，門脈就是血液要回流到肝臟的血管，肝臟硬化以後血管阻力增加，血液就會往其他的側枝血管流去，這些血管通到我們的食道黏膜下方，此時食道黏膜下方的血管就會鼓起來，這個我們稱為食道靜脈瘤，這個瘤不是腫瘤的瘤，它是一個靜脈鼓起來。壓力越來越高，有一天就會破掉造成出血，血從食道流出就產生吐血。急診處裡隨時有這樣的病人，因靜脈瘤破裂造成大出血，大出血會造成休克、死亡。
A型肝炎流行的疫區通常比較落後，地方衛生條件比較不好，因為它感染途徑是糞便，其病毒存在糞便裡面，若糞便處理不好，就會傳染給其他人。A型肝炎另一個主要的傳染途徑是飲食，如果某位料理師父是A型肝炎患者，上廁所的時候沒有把手洗乾淨就去處理食物，就會由食物引起傳染；其中比較可怕的是一些海鮮，像上海的一些A型肝炎感染，就是因為海鮮裡面含有A型肝炎的病毒，當人吃進這些海鮮以後就被感染了。預防A型肝炎最重要的方法就是打疫苗，其成功率幾乎達100%，所以假如說你沒有A型肝炎抗體的話，就應該去打疫苗。
B型肝炎跟C型肝炎是經由血液跟體液感染的，穿耳洞、共用針頭、刺青假如沒有消毒乾淨就可能會造成感染，以前打針的針筒都不會換，拿到水裡面煮個十分鐘就繼續使用，這種消毒方法根本沒有辦法殺死病毒，爲了避免感染，現在針頭都是用拋棄式的
疫苗對台灣肝病的防治來說是一個很重要的環節。以前沒有疫苗的年代，大概有15%～20%的人口是B型肝炎的患者、帶原者，也就是說5~6人裡面就有1個是患者，而且都是小時候感染的，其中有一半是我們稱為所謂的垂直感染，就是帶原的媽媽在生產時，藉由黏膜破皮感染到胎兒；另一半是出生以後大約1～2歲之內感染到B型肝炎，而後一輩子帶原，這個就容易變成慢性肝炎，十分可怕。B型肝炎疫苗對於大部分的人都有效用，所以民國73年開始全國接種疫苗至今，這些新生代的B肝帶原率已大大降低。B型肝炎帶原率降低以後，將來產生肝硬化、肝癌的機會就會減少，所以可以預料的是，未來二十年內，十大死因裡面肝癌跟肝硬化的排名一定會往後退，現在從小孩子已經可以看出這個趨勢，小孩子得肝癌的比例真的已經降下來了，所以我認為疫苗在我們肝病防治裡面，是最重要的一個因素。而對於那些施打疫苗而沒有效用的人，如果長大以後，才感染到B型肝炎，有些人就沒什麼症狀，產生抗體以後就恢復了，比較不會變成慢性肝炎的帶原者。對於成年才感染B型肝炎，我們唯一比較恐懼的就是那千分之幾會得到猛暴性肝炎的人。所以疫苗是在台灣肝病防治裡面一個最大的突破。
現在的B肝疫苗就是B型病毒的表面抗原，把抗原打進去以後，我們的淋巴細胞就會開始製造抗體，但是大概5%～10%的人就是不會產生抗體，這是疫苗本身的漏洞，所以現在這方面還是很多人在研究。C型肝炎目前還沒有疫苗，因為C肝病毒的突變率很快，像流行性感冒、愛滋病一樣，突變很多而且很快，所以發展出來的疫苗，可能只對某一類的病毒有效，對其他病毒就無效。
肝硬化跟肝癌的治療比較麻煩。肝硬化就是我們人體的一個修補的機構：纖維化，我們身體任何一個地方發炎破壞以後，就會結疤，肝硬化就是我們人體修護的一個反應，但是當修護以後變成纖維化，器官功能就會喪失，肝硬化現在幾乎可以說是仍無治療方法，沒有什麼藥物能夠讓硬化的肝再軟化回來。
肝癌最好還是用開刀處理，另外也可用栓塞治療、打酒精、用電燒，光子刀…等各種方法處理掉，但大型肝癌的處理效果就不是那麼完美。
干擾素是我們人體本身就會產生的，人體被病毒感染以後，會自然產生干擾素，但其產量跟濃度並不足以達到治療B、C型肝炎的程度。干擾素的作用有兩個，第一個它是一個抗病毒的藥物，可以抑止病毒的繁殖和複製；第二個作用就是引起免疫作用，像B型肝炎、C型肝炎等病毒性肝炎的病毒躲在我們的細胞裡面，會產生抗原，這些抗原跑到我們的肝細胞表面，此時肝細胞表面的淋巴球就會辨識岀肝細胞有病毒存在，因此我們的免疫系統就會來攻擊肝細胞，造成肝細胞的死亡、喪失，這就是所謂的免疫性造成的肝細胞喪失。而干擾素的上述兩種作用可以用來治療慢性B、C型肝炎。
對B型肝炎來講，干擾素的治療效果比較差，但是對於C型肝炎，用干擾素加Ribavirin（前一陣子SARS時就是用大劑量的Ribavirin來治療），成功率可以達到一半，假如一些C型肝炎患者的基因型比較好的話，成功率甚至可以達到70%、80%。有一些C型肝炎的病人在治療的時候肝功能會下降，但是一停藥之後，它又會再復發，也就是說沒有辦法把這些病毒清除乾淨，停藥以後又復發，這就是所謂的治療失敗。在治療C型肝炎的時候，如果單獨用干擾素效果就很差，大約10%、20%，只用Ribavirin的話效果也是很差，但是兩者配合的話，就有一點像是何大一治療愛滋病毒的雞尾酒療法，必須要同時加多種藥下去，效果才會比較好，C型肝炎也是一樣，當干擾素和Ribavirin兩種藥物合在一起使用效果就會顯現出來。
干擾素的副作用蠻強的，而且費用較高，其副作用是會發燒、掉頭髮、容易疲倦，會引起骨髓抑制的作用，導致血小板降低。由於副作用多，且B型肝炎用干擾素治療效果不是很好，後來才會發展到干安能的使用，干安能是口服的一種抗病毒藥物，有點類似Ribavirin，干安能以前是用來治療愛滋病的，但在治療愛滋病的過程當中發現，有B型肝炎的患者，B肝病毒會被控制住，所以後來才用這個藥物來治療B型肝炎。
干安能本身的副作用很少，只有一些腸胃道的問題，但有一個缺點，如果患者連續吃一年，大約有15%會產生抗藥性，吃三年大約有50%會產生抗藥性。抗藥性的意思就是說，大部分的病毒都會被干安能控制住，但是少數的突變型病毒則會躲過干安能的作用，慢慢的它就會繁殖起來，又開始產生肝炎。現在我們有一個策略，就是要再發展第二種抗病毒藥物，跟干安能的作用點是不一樣的，也就是說當對干安能產生抗藥性時，我們還有第二種藥可以使用；至於是要兩種藥合併使用，還是等用過干安能產生抗藥性以後才用第二種藥，這就是將來要繼續研究的方向。現在治療慢性肝炎的發展可說是差強人意，還有很大的進步空間。
中藥跟西藥合併使用是有做一些臨床的研究，但是中藥裡面號稱能夠治療肝炎的有幾百種，若每一種都要做人體試驗的話，就比較困難。從目前做過的研究來看，效果還是干安能比較好。而我們現在的想法是運用中藥做合併治療，看能不能減少病毒的抗藥性，避免復發，增加治療的成功率。而中藥也可能有毒素，會引起藥物性肝炎，這也是研究時必須要小心的地方。中西藥合併使用這方面的研究需要相當多的人力，需要相當龐大的研究經費，一個藥物的開發成功，要投資很多，要花很多時間，失敗的機會又很高，雖然大家都說這個世紀是生物科技的時代，但是生物科技能否在台灣崛起還是未知數。
7.我們可以利用幹細胞或組織工程，達到基因治療的目的嗎？對於肝病治療上將有什麼貢獻？
比起組織工程，幹細胞的治療範圍更廣，它不需要做一個組織，譬如說心肌梗塞，當病人的血管塞住了以後，血管所供給營養的肌肉細胞就會壞死，我們可將幹細胞打到血管裡面，肌肉受傷的地方就會吸引幹細胞過去，在一個心臟的環境下，幹細胞就會慢慢分化成心臟的肌肉細胞，這是一個很有趣的領域，叫做微環境（microenvironment），這個環境是一個真實的環境，環境裡面有多少東西我們不知道，可能一部份是細胞跟細胞之間的作用，一部分是生物因子的作用，幹細胞到那邊自然而然就分化成那個地方的細胞。前一陣子出現這樣的理論，同樣一個幹細胞，到了骨髓以後，就變成很多個幹細胞，然後可以跑到身體裡面各個部位去，到了肺部就變成肺部的細胞，到肝臟就變成肝臟的細胞，到心臟就變成心臟細胞，這就是「微環境」的魔力所在。幹細胞的分化是一個很有趣的研究，研究如何去調控幹細胞，研究幹細胞加了什麼東西會分化成什麼東西。假如說能夠知道這些的話，也許就可以做好組織工程，這就是再生醫療的一個遠景，會讓做研究的人感覺很exciting。但是這種新興治療效果的成敗還需要更多研究的證實。
幹細胞在治療肝病這方面，可以做基因治療，像黏多醣寶寶就是因為肝臟的基因突變造成代謝不良，如果我們可以利用一個具有正常基因的幹細胞，去取代不好的細胞，就可以變成一個健康的肝臟細胞。但因為這是從外來取得的一個細胞，為了避免排斥作用，我們可以研究直接從黏多醣寶寶的細胞，譬如骨髓抽出的幹細胞，在體外做基因治療，再把好的基因送到這個幹細胞裡面，然後培養多一點帶有正常基因的幹細胞，再打進黏多醣寶寶體內，達到基因治療的目的。除了肝病以外，骨頭也可以，像是得到軟骨症，也可以利用基因治療來做，所以說幹細胞本身也是基因治療的一個方法。
未來幹細胞、再生醫療發展的重點主要有三點：第一個是心臟，要如何修補心肌梗塞以後受傷的肌肉？第二個是腦部，譬如中風的病人，神經細胞受到破壞，有沒有辦法利用幹細胞做修補的動作，讓腦部的功能恢復？第三個就是糖尿病，第一型的糖尿病就是胰島細胞遭到破壞而減少，如果能將幹細胞分化成胰島細胞製造胰島素，就能治療糖尿病。除了這三個重點外，再生醫療還有很多發展的空間，譬如治療肝病、眼角膜。等待移植肝臟的病人有幾千個，但能夠拿到腦死病人的肝臟非常少；眼角膜也是同樣的情形，當病人的眼角膜受傷後，變得不透明，就會看不到，這時就需要器官移植。還有皮膚的大範圍燒傷也需要移植，但器官移植最大的困難，就是來源不足，捐贈的器官遠遠比不上需求，假如說可以用組織工程的方法，製造肝臟、眼角膜或人工皮膚來做移植，就有辦法應付這些器官移植的需求量。所以這個也是將來的一個研究方向。
肝病病人不一定脾氣較壞，但比較容易會有精神上所謂的憂鬱症或者焦慮症。現在我們對於肝病了解比較多，知道慢性肝炎會變成肝硬化，然後變成肝癌，假如一個病人已經肝硬化，那他就會知道自己比較容易得肝癌，尤其我們現在還沒有一種所謂「化學預防」的藥物能夠讓病人長期服用來預防癌症，所以有一些神經比較緊張的人，在得知自己的病情以後，的確容易造成嚴重的焦慮。
我們第一個要傳播正確的肝病的知識給病患，定期追蹤檢查血液、檢查是否有長腫瘤？胎兒蛋白是否正常？當符合治療條件時就開始治療，治療好後就有可能避免將來肝硬化。很多病人治療成功以後變得很快樂，譬如C型肝炎有一半的機率治療成功以後，就會充滿希望；但是假如治療失敗，我們還是會鼓勵病人不要放棄，因為新的藥物一直在研發，像傳統的干擾素沒有效，現在又有新型的長效干擾素出來，效果好一點，就可以再做嘗試；假如嘗試又失敗，仍然要持續定期追蹤，在疾病早期的時候趕快治療，治療成功機率才大。另外我們也會提醒病人生活要規律、睡眠時間要足夠，並讓他定期做追蹤，有問題就早期治療。
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